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自2003年以来，已有诸多基础研究和临床研究表明DKK1靶点在胃癌、结直肠癌、子宫内膜癌等癌种中具有治疗潜力，但经过长达20余年的探索，目前DKK1靶点仍然还在迷雾中摸索前进。
近日，Leap Therapeutics在公布DKK1单抗sirexatamab治疗晚期微卫星稳定型结直肠癌（MSS-CRC）的最新临床数据的同时，宣布将裁员75%，包括COO和CMO，并结束sirexatamab相关的临床试验，同时探索战略选择。
作为DKK1靶点的明星biotech，Leap曾获得了默沙东和百济神州等药企的支持，探索PD-1联用DKK1的潜力，但随着临床“暴雷”，Leap逐渐沉沦，令人唏嘘。
01
曾被百济“放弃”的DKK1单抗
临床连续失利
展开剩余82%DKK1（Dickkopf-1）是DKK家族的一种分泌型蛋白，能通过负反馈信号抑制经典的Wnt信号通路。
已有诸多研究证实DKK1介导下调控的Wnt信号通路与包括癌症、骨科疾病、自免、阿尔兹海默症等疾病相关，目前已有药物的临床研究主要集中在结直肠癌、胃癌等领域。
Leap Therapeutics的sirexatamab是首款进入实体瘤临床研究的DKK1单抗，最早由礼来开发，Leap Therapeutics在2011年初与礼来达成合作，将sirexatamab收入囊中。
拿下sirexatamab后，Leap迅速在2012年初启动了首个临床1期研究，探索其治疗非小细胞肺癌的潜力。
随着临床研究的不断推进，基于DKK1阻断可重塑肿瘤免疫微环境，增强PD-1抗体抗肿瘤活性的机制，Leap收到了默沙东抛来的橄榄枝，双方在2017年中达成临床合作，探索sirexatamab联用K药的潜力。
无独有偶，百济神州在2020年也选择与Leap达成了合作，探索旗下PD-1单抗替雷利珠单抗与sirexatamab联用的潜力，为此百济支付了300万美元预付款以及500万美元股权投资，获得了sirexatamab在亚洲（日本除外）、澳大利亚和新西兰的option right。
但最终在2023年，百济并未选择行权。从Leap在今年年初公布的替雷利珠单抗+sirexatamab+化疗治疗胃癌令人失望的临床结果来看，或许百济在当时已经嗅到了相关信号。
宣布胃癌2期临床失败后，Leap当天股价暴跌71%，并选择放弃了该适应症的开发，将重点放在了结直肠癌的2期临床DeFianCe研究中，但最终Leap也没能逆风翻盘。
Leap近期公布的DeFianCe研究最新数据显示，主要终点PFS尚未成熟，但mPFS相较于对照组仅改善了0.9个月（HR=0.84, p=0.1749），未达预设显著性。
而在DKK1高表达，既往未接受过抗VEGF治疗或肝转移等亚组中，则是展现出了显著的临床获益。
但根据首席执行官Douglas E. Onsi的说法，“鉴于目前的市场状况，最终决定结束DeFianCe试验”。
从资金角度来看，也的确难以支撑后续的临床开发——根据最新季报显示，截至2025Q2末，Leap的在手现金仅为2330万美元。
除了Leap外，在DKK1靶点上，安进、辉瑞、礼来都曾碰壁，从目前的在研药物来看，后续对于DKK1靶点继续探索的交接棒，已然传到了国内药企的手中。
02
君实、安济盛接棒DKK1
差异化十足
在临床研究不断失败的背景下，Sirexatamab后续很难再委身其他药企基本已经是一件确定的事实。
从全球研发格局来看，在Sirexatamab之外，目前仅有3款相关靶点药物处于临床阶段，其中一款来自君实生物，另外两款来自安济盛。
君实生物，JS015
在Sirexatamab逐渐退出临床研究后，JS015已经成为了潜在FIC药物。
在今年AACR大会上，JS015迎来了首秀，君实以Late-Breaking Research形式公布了JS015联合标准疗法用于结直肠癌（CRC）和胃癌（GC）患者的初步疗效和安全性数据。
疗效数据显示，JS015联合贝伐珠单抗和化疗2L治疗晚期CRC患者，ORR为31.6%，在既往一线未接受过贝伐珠单抗的二线CRC中，观察到ORR高达80%；在未接受过系统抗肿瘤治疗的一线CRC中，ORR为100%。
另外，JS015联合特瑞普利单抗和化疗1L治疗晚期胃癌（GC）患者，ORR为66.7%。
可见JS015的早期临床数据足够扎实，在消化道肿瘤领域潜力巨大。
安济盛，AGA-2118+AGA-2115
DKK1靶点除了肿瘤以外，骨科疾病也是重点开发方向之一。
安济盛开发了两款靶向硬骨抑素SOST和DKK1的双抗AGA-2118和AGA-2115。
AGA-2118目前已经处于治疗骨质疏松症的2期临床。此前公布的临床1期结果显示，男性和健康的绝经后女性经AGA2118给药后骨密度增加，且安全性良好。
AGA-2115主要针对成骨不全症，安济盛近期公布的临床1期数据显示，良好的安全性，在单次和多次剂量递增队列中均观察到骨形成快速增加与骨吸收同步降低，从而显著提升骨密度。
可见，在DKK1靶点上，君实和安济盛选择了不同的适应症开发，未来均有望实现突破。
在很多新靶点上，海外biotech是拓荒者，但往往最终会失败，随着国内药企的研发实力的不断提升，有望在这些靶点上，实现后来居上。
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